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Nature | 僅隔兩周,蛋白質組再揭腫瘤新靶點
點擊次數:3610 發布日期:2019-5-7 
 繼兩周前,nature上發表了利用蛋白質組學發現胰腺癌治療靶點和診斷標志物的突破性成果后(添加該文鏈接)。5月2日,又一篇卵巢癌新靶點的文章在nature上重磅發表!!還是那個蛋白質組,卻是腫瘤領域又一重要新發現!!!

腫瘤轉移一直是困擾癌癥治療的一大問題。5月2日,來自芝加哥大學的Ernst Lengyel研究團隊在頂級期刊Nature在線發表了題為“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”的研究。

研究人員利用蛋白質組分析,找到了介導卵巢癌轉移的“幫兇”--- NNMT(nicotinamide N-methyltransferase),而該關鍵靶標蛋白有望成為抑制卵巢癌細胞轉移的干預靶點。

nature

Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts

Nature   IF= 41.577

原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8

研究背景:

高級別漿液性卵巢癌(High-grade serous carcinoma, HGSC)一直存在預后效果差的問題,而早期的腹腔轉移更是其導致不良預后的首要因素。

以往,多篇組學文章描繪了卵巢癌的蛋白表達特征,然而還沒有文章進一步區分癌細胞與癌細胞周邊基質的差別。HGSC組織具有高比例的基質,鑒于基質對腫瘤有支撐作用,并且基質在腫瘤發展和轉移過程中與上皮共同進化。因此,系統性地對腫瘤及其周圍基質進行分析,能夠幫助我們更深入地理解卵巢癌轉移機制。

研究方法:

采用激光捕獲顯微切割+高靈敏度蛋白質組學,從11位HGSC病人石蠟包埋組織中提取了107個腫瘤組織與腫瘤周邊基質,隨后進行蛋白質組分析。

中科新生命

研究材料:

107個腫瘤組織、腫瘤周邊基質;HGSC轉移的小鼠模型

研究結果:

1、蛋白質組分析:揭示HGSC轉移特征、挑選潛在調控腫瘤轉移的因子

蛋白質組分析共鑒定到6944個蛋白。在腫瘤組織中,鑒定到了幾個已知的HGSC的標志物(PAX8,MSLN,MUC16, EPCAM),而在基質部分,則鑒定到一些成纖維細胞激活的標志物(collagens, vimentin, versican, tenascins,myosin)。進一步比較原發腫瘤和轉移腫瘤之間差異,研究人員發現了許多差異蛋白,且有許多是已報道的參與網膜轉移的蛋白。在對基質組分的分析中,作者一共鑒定到62個蛋白顯著差異蛋白,通過差異篩選與文獻調研,研究人員最終選擇了一個參與表觀遺傳調控的蛋白----NNMT進行深入研究。

圖1

圖1.腫瘤組織、周邊基質的蛋白質組學揭示了HGSC轉移的特征

2、驗證并探究NNMT功能:NNMT在腫瘤轉移基質中高表達且調控CAF表型

NNMT是參與表觀遺傳調控的因子,其能通過影響組蛋白的甲基化來調控基因表達。為了驗證NNMT是否是腫瘤轉移的“幫兇”,研究人員首先利用免疫組化驗證了NNMT確實是在網膜轉移的腫瘤基質中呈現高表達。

隨后,研究人員進一步研究NNMT對于調控CAF表型作用,以確定其在腫瘤轉移中發揮的功能。腫瘤轉移相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblast,CAF)是體內產生的成纖維細胞,癌細胞可以劫持并利用它們來維持自己的生長和轉移。研究發現,在CAF中敲低NNMT會使細胞形態更加趨向于正常細胞。此外,NNMT不僅能調控膠原蛋白的收縮性,而且能調控上千種基因的表達,包括一些促癌細胞因子。

圖2

圖2. NNMT在腫瘤轉移基質中高表達且調控CAF表型

3、NNMT的調控機制探究:NNMT 通過調控DNA和組蛋白的甲基化驅動CAF表型

隨后,結合以往報道的NNMT功能及深入機制探究,研究人員發現,NNMT通過降低DNA、RNA或者組蛋白的甲基化水平,改變基因表達水平,進而調控CAF的表型。

圖3

4、小鼠腫瘤轉移模型與臨床數據驗證:基質的NNMT參與了腫瘤轉移進程并且與預后不良相關

最后,研究人員利用小鼠模型對該發現進行驗證。利用過表達NNMT細胞的培養基預處理的卵巢癌細胞后,將卵巢癌細胞接種到小鼠模型體內,發現其網膜轉移顯著高于對照組。相反,如果將NNMT敲低的細胞與HGSC細胞共同注射到小鼠體內,腫瘤細胞的增殖和腫瘤大小則顯著降低。

此外,臨床數據的分析也驗證了這一結論。研究發現,基質中NNMT高表達的病人生存期更短且預后更差,而在腫瘤組織中NNMT高表達的病人卻并沒有顯著差異。

圖4

圖4 基質的NNMT參與了腫瘤轉移進程并且與預后差相關

5、結論

NNMT是維持CAF細胞表型的關鍵調控分子,其在卵巢癌的發生發展以及轉移過程中扮演重要角色。

小編總結:

本文是利用蛋白質組研究腫瘤發生、發展、轉移的又一力作。在蛋白質組學方面,中科新生命擁有豐富、全面蛋白質組學產品及一站式服務:從常規蛋白質組、全掃描蛋白質組(DIA)、到PRM驗證,此外還有轉錄+蛋白、蛋白+代謝聯合分析,我們致力為您提供完整的解決方案。

來源:上海中科新生命生物科技有限公司
聯系電話:021-54665263
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